Metastasiertes Mammakarzinom

Gynäkologie

Steckbrief

Das metastasierte Mammakarzinom ist ein Überbegriff für eine multifaktorielle Erkrankung mit sehr heterogenem Verlauf. Zu unterscheiden ist eine primäre Metastasierung (Metastasen schon bei Erstdiagnose) von einer sekundären Metastasierung (Metastasen nach krankheitsfreiem Intervall). Die Fernmetastasierung ist Folge einer frühen hämatogenen und lymphogenen Tumorzelldissemination und kann insbesondere bei hormonrezeptorpositiven Tumoren mehr als 10 Jahre nach Ersterkrankung auftreten. Trotz immer differenzierterer Therapiekonzepte gilt eine metastasierte Erkrankung weiterhin als eine nicht heilbare Erkrankung und somit als chronisches Krankheitsbild. Das Therapieziel ist somit in erster Linie der Erhalt einer möglichst hohen Lebensqualität mit möglichst geringen Beschwerden aufgrund des Tumors und der Therapie. Mittlerweile kann durch immer individuellere Therapieansätze (z.B. Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie) eine Überlebensverlängerung zumindest in Subgruppen erzielt werden.

 

Aktuelles

  • Aktuelle Fortschritte sind insbesondere durch neue zielgerichtete Substanzen zu vermerken.
    • Als hochpotente Therapeutika des hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms sind neben der endokrinen Therapie insbesondere die CDK 4/6-Inhibitoren (Ribociclib, Abemaceclib, Palbociclib) zu nennen, die durch Inhibition intrazellulärer Signalwege wirken. Der selektive Östrogenrezeptor Degrader (SERD) Elacestrant kann in weiteren Therapielinien bei Nachweis einer aktivierenden ESR1 Mutation eingesetzt werden.
    • In der Therapie-HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms konnte durch die Entwicklung von Trastuzumab sowie eines zweiten HER2-gerichteten Antikörpers (Pertuzumab) ein deutlich verlängertes Gesamtüberleben der Patientinnen erzielt werden. Das Gleiche gilt für die Medikamente Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) sowie Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), die den Antikörper Trastuzumab mit hochwirksamen Medikamenten (AntikörperWirkstoff Konjugate, ADC) kombinieren. Drüber hinaus ist der Tyrosinkinase-Hemmer Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabine zugelassen und hat ebenfalls zu einem Fortschritt geführt.
    • Trastuzumab-Deruxtecan entfaltet seine Wirkung außerdem in einer neu definierten Subgruppe der HER2 low Karzinome (definiert als 1+ oder 2+ mit negativer ISH), durch die Freisetzung des Toxins in der Tumorzelle kommt es zusätzlich zu einer Wirkung auf benachbarte Zellen (Bystander-Effekt).
    • In der Therapie des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms (negativ für Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2) konnten durch den Einsatz von Immun-Checkpoint Inhibitoren die Prognose der Patientinnen verbessert werden. Sacituzumab-Govitecan ist als weiterer Vertreter der ADC in der Behandlung der mehrfach vortherapierten Patientin zugelassen. Bei Vorliegen einer Keimbahnmutation der Gene BRCA1 oder BRCA2 und HER2-negativen Karzinomen kommt der Einsatz eines PARP-Inhibitors in Frage.

 

Definition

  • Die Fernmetastasierung ist Kennzeichen der Absiedelung von Tumorzellen in andere Organsysteme.
  • Eine unilaterale axilläre oder supraklavikuläre Lymphknotenmetastasierung auf der Seite des diagnostizierten Mammakarzinoms gilt nicht als Fernmetastasierung.
  • primäre Metastasierung:
    • Diagnose von Fernmetastasen bei Erstdiagnose eines Mammakarzinoms
  • zweizeitig oder sekundär metastasiertes Mammakarzinom:
    • Tumorabsiedelung in andere Organsysteme nach einem krankheitsfreien Intervall
  • Das metastasierte Mammakarzinom ist nicht heilbar.
  • Eine viszerale Metastasierung in Organe wird unterschieden in:
    • ossäre und
    • lokoregionäre sowie eine
    • lymphogene Metastasierung.
  • Unterscheidung zwischen einer
    • oligotopen Metastasierung (numerisch wenige Metastasen) und
    • multitopen Metastasierung (viele Metastasen in multiplen Organen oder viele Metastasen in einem Organsystem).

 

Epidemiologie

 

Häufigkeit
  • Inzidenz von 113 pro 100.000 Frauen:
    • Das Mammakarzinom ist mit rund 70.550 Neuerkrankungen und 18.450 Sterbefällen die häufigste bösartige Erkrankung der Frau [6].
  • Durchschnittlich 20–30 % aller Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom entwickeln eine Fernmetastasierung.
    • Bei Diagnose der Fernmetastasierung liegt das mediane Überleben bei etwa 2–3 Jahren.
  • Die meisten Rezidive treten innerhalb der ersten 5 Jahre nach Primärtherapie auf.
  • Eine Metastasierung ist auch noch nach 10–20 Jahren möglich.
  • Die Prognose der Erkrankung ist von vielen Faktoren wie beispielsweise
    • dem krankheitsfreien Intervall,
    • den Tumorcharakteristika,
    • dem Ausbreitungsmuster der Metastasen und der Symptomatik abhängig.
  • Bei ca. 6 % der Frauen mit Mammakarzinom liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung vor („primär metastasiertes Mammakarzinom“). Dies betrifft jährlich ca. 3.000 Frauen in Deutschland. Patientinnen mit primär metastasiertem Brustkrebs haben eine günstigere Prognose.

Altersgipfel
  • 65 Jahre: mittleres Erkrankungsalter bei Ersterkrankung im Jahr 2013 [6].

Geschlechtsverteilung
  • Frauen sind in 99 % der Fälle betroffen.
  • Männer sind in ca. 1 % der Fälle betroffen.
    • Die Prognose ist im Vergleich zu der der erkrankten Frauen nahezu gleich, ebenso die Erkrankungshäufigkeit der metastasierten Erkrankung.

Prädisponierende Faktoren
  • Risikofaktoren:
    • Größe des Primärtumors in der Brust
    • befallene Lymphknoten bei Erstdiagnose
    • hohes Grading
    • HER2-positiver oder triple-negativer Subtyp
    • keine pCR (pathologische Komplettremission) nach neoadjuvanter Chemotherapie
    • Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark oder zirkulierender Tumorzellen im Blut

 

Ätiologie und Pathogenese

  • Metastasen eines Mammakarzinoms treten bevorzugt an spezifischen Organen wie Knochen, Leber, Lunge und ZNS (ZNS: Zentrales Nervensystem) auf.
  • Am häufigsten tritt eine Metastasierung in den ersten fünf Jahren nach Erstdiagnose eines Mammakarzinoms auf.
  • Bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom bleibt ein lebenslanges (wenn auch niedrigeres) Risiko für Fernmetastasierung bestehen.
  • Der Metastasierungsprozess beim Mammakarzinom ist sehr komplex, es existieren multiple Erklärungsmodelle.
  • Viele Studien untersuchen aktuell die Bedeutung von
    • zirkulierenden Tumorzellen (sog. CTC, Tumorzellen, die schon früh vom Tumor in die periphere Blutbahn geschickt werden und hier überleben können) sowie
    • disseminierten Tumorzellen (sog. DTC, Tumorzellen, die sich im Knochenmark einnisten und überleben können).
  • Im Frühstadium eines Mammakarzinoms kann eine lymphogene und hämatogene Tumorzelldissemination stattfinden.
  • Multiple Mechanismen wurden untersucht, um zu erklären, warum bestimmten Zellen die Fähigkeit zum Überleben und auch zum späteren Wachsen in sich tragen.
    • Die Möglichkeit der Brustkrebszellen, als sogenannte „Schläferzellen“ zu überleben und sich später wieder zu aktivieren, wird als „Dormancy“ bezeichnet.
    • Dies wird als wahrscheinlicher Grund für eine späte Metastasierung angegeben.
    • Schlafende Tumorzellen“ können als solitäre Zellen oder als klinisch nicht apparente Mikrometastasen auftreten und sind nicht gleichzusetzen mit einer manifesten Fernmetastasierung.

 

Klassifikation und Risikostratifizierung

  • Unterschieden wird beim metastasierten Mammakarzinom
    • anhand der Metastasenlokalisation:
      • viszeral (Lunge, Leber, ZNS, peritoneale Metastasierung)
      • ossär (Knochenmetastasen)
    • Zahl und Ort der Metastasierung:
      • Manifestation an mehreren Organen (multitop oder multilokulär metastasiertes Mammakarzinom) oder auch eine
      • singuläre Metastasierung/oligometastasierte Situation
  • Die Prognose der Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom ist abhängig von multiplen prognostischen Faktoren:
    • Jeder biologische Subtyp (je nach Hormonrezeptorstatus und HER2-Status) ist assoziiert mit unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten und Outcomes.
    • Alter, körperlicher Status, Anzahl der Metastasen, Dauer des krankheitsfreien Intervalls (Zeit zwischen Primärdiagnose und Auftreten einer Metastasierung)
    • Eine schlechte Prognose ist üblicherweise assoziiert mit:
      • triple-negativem Subtyp, hohe Anzahl von Metastasen, hoch symptomatischen Metastasen, krankheitsfreiem Intervall < 24 Monate
    • Eine gute Prognose z.B. durch gute Therapiemöglichkeiten, ist assoziiert mit:
      • Hormonrezeptor-positivem Status
      • HER2-positiver Erkrankung
      • singulärer Metastasierung
      • langem krankheitsfreiem Intervall

 

Symptomatik

  • Die Symptomatik ist vom Ort der Metastasierung abhängig.
  • Am häufigsten sind Metastasen in folgenden Orten:
    • Knochen (z.B. in der Wirbelsäule mit Rückenschmerzen)
    • Lunge (Pleuraerguss, Dyspnoe)
    • Leber (oft symptomlos)
    • Haut (kutane Knötchen, Schuppung, Exulzeration)
    • ZNS (verschiedene neurologische Symptome)

 

Diagnostik

Diagnostisches Vorgehen
  • bei Erstdiagnose einer Metastasierung (Abb. 17.33):
    • umgreifende Untersuchungen („Staginguntersuchungen“)
  • histologische Sicherung einer Metastase
  • Patientinnen mit einer HER2-negativen Erkrankung:
  • auf das Vorhandensein krankheitsauslösender Genmuationen (BRCA 1 und 2), im Hinblick auf den Einsatz von PARPInhibitoren testen

 

© Müller V, Seiffert K. Metastasiertes Mammakarzinom. In: Fehm T, Rody A, Hadji P, Solomayer E, Hrsg. Referenz Gynäkologie. 1. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2021. doi:10.1055/b-006-149614

Abb. 17.33 Diagnostik | Metastasiertes Mammakarzinom.

Diagnostischer Algorithmus bei Erstdiagnose einer Metastasierung.

Anamnese
  • Symptome der Erkrankung
  • onkologische Vorgeschichte (inklusive Vortherapie, Nebenwirkungen, z.B. Polyneuropathie)
  • Familienanamnese
  • Begleiterkrankung
  • Medikationsanamnese
  • Voroperationen

 

Körperliche Untersuchung
  • Mammadiagnostik (Inspektion und Palpation der Mammae inklusive Lymphknotenstationen, Sonografie, Mammografie)
  • Abtasten des Abdomens (vergrößerte Leber, Aszites)
  • Auskultation der Lunge (Dyspnoe, Pleuraerguss)
  • orientierende neurologische Evaluation (ZNS-Symptomatik)

 

Labor
  • Differenzialblutbild (großes Blutbild, Hinweis auf Knochenmarksinfiltration)
  • Leberwerte (GOT, GPT, yGT, LDH, Bilirubin)
  • Tumormarker CEA und CA 15–3

 

Bildgebende Diagnostik

Röntgen

  • gezielte Röntgenaufnahmen, z. B. bei stabilitätsgefährdenden Metastasen o. Ä.
  • Röntgen-Thorax ist eine weniger sensitive Alternative, z. B. bei nicht durchführbarem CT.

 

CT

  • CT-Thorax und CT-Abdomen sind als sensitive Staginguntersuchungen sinnvoll.

 

MRT

  • zerebrales/spinales MRT:
    • nur bei Verdacht auf zerebrale oder spinale Metastasen bzw. Meningeosis carcinomatosa
  • MR-Abdomen als Alternative zum CT-Abdomen

 

Szintigrafie

  • Skelettszintigrafie:
    • empfohlenen Staginguntersuchung bei Erstdiagnose einer Metastasierung

 

Histologie, Zytologie und klinische Pathologie

Histologie aus einer Metastase

  • Aufgrund der Heterogenität der Tumore kann sich die Tumorbiologie von Primärtumor und Metastase unterscheiden.
    • Prospektive Daten geben eine Veränderung des Therapieregimes durch unterschiedliche Tumorbiologie bei 15 % der Patienten an.
  • Bei Erstdiagnose einer Metastasierung eine Biopsie durchführen – wenn klinisch vertretbar.
    • Histologie der Metastase untersuchen
  • Tumorbiologie bestimmen (Östrogen-, Progesteronrezeptor, HER2-Status, PDL1-Expression bei triple-negativen Befunden)

Weitere Diagnostik

  • Liquorpunktion bei Verdacht auf Meningeosis carcinomatosa
  • Pleura-/Aszitespunktion mit Zytologie
  • ggf. Knochenmarkbiopsie mit Blutausstrich bei Verdacht auf Knochenmarksinfiltration
  • Punch-Biopsie der Haut bei Verdacht auf kutane Metastasen

 

Differentialdiagnosen

  • Tumore anderer Entitäten, z.B.
    • primäres Bronchialkarzinom
    • metastasiertes Kolonkarzinom
    • Plasmozytom

 

Differentialdiagnosen

Therapeutisches Vorgehen

  • Die metastasierte Erkrankung ist trotz aller Fortschritte als nicht heilbar anzusehen.
  • Hauptziel ist eine gute Lebensqualität mit wenig
    • Nebenwirkungen der Therapie und
    • Beschwerden von Seiten der Erkrankung.
  • Alle therapeutischen Maßnahmen (Abb. 17.34) sind individuell an den oben genannten Kriterien auszurichten.
    • Patientinnen sind in die Entscheidungsfindung über verschiedene Therapieoption mit ihrer Präferenz einzubeziehen.
  • Angebot einer psychologischen Mitbetreuung, ebenfalls für die Angehörigen.
    • Die frühzeitige Einbeziehung einer umfassenden palliativmedizinischen Betreuung ist von Vorteil für die Patientinnen und Angehörigen.
  • Bei ossärer Metastasierung sollte eine antiresorptive Therapie ergänzt werden, die auch über alle Therapielinien fortgeführt wird.
    • Die Behandlungssequenz ist immer auch individuell auf die Situation der Patientin abzustimmen.

 

© Müller V, Seiffert K. Metastasiertes Mammakarzinom. In: Fehm T, Rody A, Hadji P, Solomayer E, Hrsg. Referenz Gynäkologie. 1. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2021. doi:10.1055/b-006-149614

Abb. 17.34 Therapie | Metastasiertes Mammakarzinom.

Therapeutischer Algorithmus zu metastasiertem Mammakarzinom.

Pharmakotherapie

Hormonrezeptorpositive Erkrankung: endoktrine Therapie und zielgerichtete Therapie

Prinzipien endokriner Therapie

  • Eine endokrine Therapie ist weniger toxisch als eine Chemotherapie und sollte daher grundsätzlich als Erstlinientherapie bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung eingesetzt werden.
  • Insbesondere Patientinnen mit einem langen krankheitsfreien Intervall, die auf vorherige antihormonelle Therapiemaßnahmen angesprochen haben, profitieren von einer endokrinen Therapie.
  • Selbst hoher Therapiedruck (definiert  durch zb. Luftnot, Lebermetastasierung, diffuser Lungenmetastasierung, Peritonealkarzinose, drohendem Organausfall) stellt nicht zwingend eine Indikation zur Chemotherapie dar.
  • Bei positivem Hormonrezeptorstatus ist eine Remission bei 60 % der Patientinnen zu erwarten, bei negativem Hormonrezeptorstatus bei weniger als 10 %.
    • Daher sollte bei negativem Hormonrezeptorstatus nur in Ausnahmefällen eine endokrine Therapie erfolgen.
    • Bei den seltenen Fällen mit unbekanntem Hormonrezeptorstatus kann die Indikation zur endokrinen Therapie allerdings auch in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf gestellt werden.
  • Spricht eine Patientin auf eine endokrine Therapie an, wird diese bis zur Progression durchgeführt.
  • Bei Progression ist der Einsatz alternativer endokriner Substanzen indiziert und gerechtfertigt. Erst nach Ausschöpfung aller endokrinen Behandlungsmaßnahmen oder bei Nichtansprechen auf die endokrine Therapie sollte eher auf eine zytostatische Therapie umgestellt werden.

 

Therapiealgorithmus endokriner Therapie

  • prämenopausal:
    • Die Therapie sollte unter Beibehaltung der ovariellen Suppression weitgehend in Analogie zu der Behandlung postmenopausaler Patientinnen durchgeführt werden.
    • Die Kombination der endokrinen Therapie mit einem CDK 4/6 Inhibitor, s.u., ist von Vorteil.
  • postmenopausal:
    • Bei postmenopausalen Patientinnen sind Aromatasehemmer der dritten Generation die Therapie der ersten Wahl. Subgruppenanalysen für die drei überwiegend angewandten Aromatasehemmer (Anastrozol, Exemestan und Letrozol) zeigen ähnliche Überlebensvorteile.
    • Bei erneuter Progression des Tumorgeschehens können Antiöstrogene bzw. Östrogenrezeptor-Antagonisten (Fulvestrant) und schließlich hochdosierte Gestagene eingesetzt werden.
    • Die Kombination der endokrinen Therapie mit CDK 4/6 Inhibitoren oder Everolimus (s.u.) ist von Vorteil.
  • Überwindung der endokrinen Resistenz durch neue Substanzen:
  • Bei der Behandlung hormonrezeptorpositiver Patientinnen besteht grundsätzlich das Problem, dass sich früher oder später eine Resistenz gegen die aktuell eingesetzte endokrine Therapie entwickelt.
  • In den letzten Jahren wurde entdeckt, dass hierfür die Aktivierung von alternativen Signalwegen in der Zelle verantwortlich ist. Durch sie wird der Östrogenrezeptor unabhängig von Östrogenen aktiviert. Einige dieser Signalwege sind Ansatzpunkte für neue Medikamente.
  • Ein Ansatzpunkt ist die Hemmung von bestimmten Signalen der Zellteilung. Eine solche „Stellschraube“ sind Cyclinabhängige Kinasen (CDK).
      • Die Medikamente hemmen den Zellzyklus und somit eine weitere Zellteilung. Sie haben in großen Studien eine deutliche Verbesserung der Wirksamkeit einer Antihormontherapie mit einer Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens und teilweise auch des Gesamtüberlebens gezeigt [5].
    • Als erstes Medikament dieser Gruppe wurde der CDK 4/6-Inhibitor Palbociclib in Kombination mit einer Antihormontherapie für die Behandlung von Frauen mit Metastasen zugelassen.
    • Mittlerweile sind drei Substanzen – Ribociclib, Abemaciclib und Palbociclib – sowohl in Kombination mit Aromatasehemmern als auch Fulvestrant in der prämenopausalen wie postmenopausalen Situation zugelassen [5].
    • Der Einsatz von beispielsweise Ribociclib zeigt einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil (bei prämenopausalen Patientinnen 58,7 vs 48 Monate, HR 0,76, bei postmenopausalen Patietientinnen 63,9 vs 51,4 Monate, HR 0,76) [7, 10].
  • Everolimus (mTOR-Inhibitor) ist in Kombination mit einem Aromatasehemmer für die Behandlung von Frauen mit
    Metastasen zugelassen, deren Erkrankung nach einer Vortherapie mit Aromatasehemmer progredient ist. Der selektive Östrogenrezeptor Degrader (SERD) Elacestrant kann in weiteren Therapielinien bei Nachweis einer aktivierenden ESR1 Mutation eingesetzt werden  [11].
  • Mit Einsatz dieser Therapeutika kann man den Einsatz einer Chemotherapie hinauszögern.
  • HER2-positive, hormonrezeptorpositive Erkrankung
    • Bei Vorliegen einer HER2-Überexpression ist mit einem schlechteren Ansprechen auf eine endokrine Therapie zu rechnen.
    • Studien zur Kombination endokriner Therapie mit HER2-gerichteter Therapie konnten im Gegensatz zu der Kombination mit Chemotherapie keinen Überlebensvorteil durch die zusätzliche HER2-gerichtete Therapie zeigen.
    • Deshalb wird bei Patientinnen mit hormonrezeptor-positiven, HER2-positiven Tumoren bevorzugt eine Chemotherapie in Kombination mit HER2-gerichteter Therapie empfohlen.

Therapie bei HER2-positiver Erkrankung

Erstlinientherapie

  • Durch Hinzunahme des HER-2-gerichteten Antikörpers Trastuzumab zu einer Chemotherapie wurde erstmals nachweislich das Überleben von Frauen mit Metastasen verlängert [3].
  • Ein weiterer hochwirksamer Antikörper – Pertuzumab – bindet ebenfalls an HER2 und hemmt dessen Interaktion mit anderen Rezeptoren dieser Familie.
  • Die Kombination der beiden Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab in Kombination mit Chemotherapie hat das Überleben HER2-positiver metastasierter Patientinnen nochmals signifikant verlängert im Vergleich zur alleinigen Gabe von Trastuzumab.
  • Somit werden heute als erster Therapieschritt in der metastasierten Situation die Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab in Kombination mit einer Taxan-basierten Chemotherapie eingesetzt.
  • Bei Absetzen der Chemotherapie nach Erreichen einer Remission sollte die Gabe der Antikörper bis zur erneuten Progression fortgesetzt werden.
  • Bei hormonrezeptorpositiver Situation kann eine endokrine Erhaltungstherapie besprochen werden (individuelle Diskussion mit Patientin).

Weitere Therapielinien

  • Als relativ neues Medikament wird in der Zweitlinie Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) eingesetzt. Es kombiniert einen HER2 gerichteten Antikörper mit einem Chemotherapeutikum (Exatecan-Derivat und Topoisomerase-I-Inhibitor).
  • Mittels Bindung an den HER2-Rezeptor wird das Medikament T-DXd von den Tumorzellen aufgenommen und setzt das Chemotherapeutikum intrazellulär frei.
  • Die Gabe von T-DXd ist die Therapie der Wahl nach Versagen einer Therapie mit Trastuzumab (und Pertuzumab). Es zeigt einen deutlichen Therapievorteil im Vergleicht zum Einsatz von T-DM1. Studien zeigten eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch die Gabe von T-DXd im Vergleich zur Gabe von T-DM1 (75.8% (95% CI, 69.8 to 80.7) und 34.1% (95% CI, 27.7 to 40.5) bei einer HR von 0.28 [8].
  • Weiterhin wird Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) eingesetzt. Es kombiniert den Antikörper Trastuzumab mit einem Chemotherapeutikum (Emtansine, ein Vincaalkaloid).
  • Mittels Bindung an den HER2-Rezeptor wird das Medikament T-DM1 von den Tumorzellen aufgenommen und setzt das Chemotherapeutikum Emtansine intrazellulär frei.
    • Die Gabe von T-DM1 ist die Therapie der Wahl nach Versagen einer Therapie mit Trastuzumab (und Pertuzumab). Studien zeigten eine signifikante Verlängerung des Überlebens durch die Gabe von T-DM1 bei einer Resistenz gegen Trastuzumab (zudem zeigt das Medikament relativ wenig Nebenwirkungen).
    • Ein weiterer Ansatzpunkt gegen HER2 ist die Blockade des Signalweges innerhalb der Zelle.
      • Dies ist mit sogenannten Tyrosinkinase-Inhibitoren möglich.
    • Zugelassen war schon länger das Medikament Lapatinib, wird allerdings angesichts der zuvor geschilderten Möglichkeiten meist erst nach Versagen anderer Therapieansätze verwendet.
    • Mit Tucatinib ist ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor zugelassen. Tucatinib wird in Kombination mit Trastuzumab und dem oralen Chemotherapeutikum Capecitabine eingesetzt [9].

Therapie bei HER2-negativer, nicht endokrin behandelbarer Erkrankung

  • Bei Patientinnen mit primärer oder sekundärer endokriner Resistenz (Patientinnen, die nicht auf die antihormonelle Therapie angesprochen haben), einem negativen Hormonrezeptorstatus oder einem hohen Remissionsdruck (aufgrund einer ausgeprägten Symptomatik) ist die Gabe einer Chemotherapie indiziert.
  • Die standardisierte Zuordnung eines bestimmten Chemotherapieregimes zu einer bestimmten Risikokonstellation gibt es nicht.
  • Sowohl Monochemotherapie (Gabe eines Chemotherapeutikums) und Polychemotherapie (gleichzeitige Gabe mehrerer Chemotherapeutika) als auch sequenzielle Strategien (Gabe verschiedener Chemotherapien in Folge) haben ihren Stellenwert.
  • Die Wahl der Therapie sollte letztlich immer individualisiert und krankheitsadaptiert erfolgen.
  • Genaue Information bezüglich Vortherapien und Abstand zur letzten Vortherapie ist zwingend notwendig und sollte maßgeblich in die Therapieentscheidung einfließen.
  • Alle 2–3 Monate sollte der Therapieerfolg hinsichtlich des subjektiven und objektiven Befindens der Patientin sowie anhand der vor Therapiebeginn definierten Messparameter (z.B. festgelegte Läsionen im CT, Evaluation kutaner Metastasen etc., ggf. Tumormarker, falls indikativ) evaluiert werden.
  • Spricht die Patientin auf die Therapie an, sollte diese – unter Berücksichtigung der Lebensqualität – bis zum besten Ansprechen bzw. bis zur Progression fortgeführt werden.
  • Bei gutem Ansprechen auf die Therapie sind auch Therapiepausen zu vertreten.
  • Bei einem fehlenden Ansprechen sollte die Therapie umgestellt oder beendet werden. Auch bei Progression oder nicht zu beherrschenden Toxizitäten ist ein Therapiestopp indiziert.

 

Indikation zur Chemotherapie

  • Polychemotherapie
    • Besteht infolge einer akut lebensbedrohlichen Situation ein hoher Remissionsdruck und die Notwendigkeit eines raschen Ansprechens auf die Therapie, kann – sofern dies der Allgemeinzustand der Patientin zulässt – die Gabe einer Polychemotherapie indiziert sein.
    • Gegenüber der sequenziellen Behandlung erzielt eine Kombination von Chemotherapeutika höhere Remissionsraten unter Inkaufnahme eines deutlich ungünstigeren Nebenwirkungsprofils.
    • Ein Überlebensvorteil der Polychemotherapie im Vergleich zu einer geplanten Sequenz konnte bisher nicht nachgewiesen werden.
  • Monochemotherapie
    • Die Monotherapie hat ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil und sollte primär bei bestehender Indikation zur Chemotherapie in der metastasierten Situation eingesetzt werden.
    • Unter Umständen kann jedoch eine langsamere oder weniger ausgeprägte Reduktion tumorassoziierter Symptome erzielt werden.
    • Bei Folgetherapien ab der Second Line ist in der Regel die Monotherapie der Kombinationstherapie vorzuziehen.
  • Substanzen
    • Anthrazykline (z.B. Epirubicin, Doxorubicin, pegyliertes liposomales Doxorubicin etc.):
      • In der palliativen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sind Anthrazykline etablierter Standard.
      • Durch den vermehrten Einsatz von Anthrazyklinen in der adjuvanten Situation (d.h. bei Primärdiagnose der nicht-metastasierten Erkrankung) hat sich der Anteil der Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Metastasierung bereits mit Anthrazyklin-basierten Regimen vorbehandelt wurden, in den vergangenen Jahren stark erhöht.
      • Hierdurch wurde der Einsatz der Substanzklasse in der palliativen Situation verringert (z.B. aufgrund erreichter Maximaldosis oder des Auftretens kardialer Nebenwirkungen).
      • Als Nebenwirkungen sind neben Alopezie vor allem kardiale Nebenwirkungen zu beachten.
    • taxanhaltige Chemotherapie (z.B. Paclitaxel, Docetaxel usw.)
      • Im direkten Vergleich zu anderen Therapien zeigen Taxan-basierte Regime eine höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben.
      • Häufige Nebenwirkungen Taxan-basierter Regime sind neben Myelosuppression und Alopezie eine ausgeprägte Polyneuropathie.
      • Auch Taxane kommen zunehmend im adjuvanten Setting zum Einsatz, so dass sich der Anteil der Taxanvorbehandelten Patientinnen im metastasierten Krankheitsstadium zunehmend erhöht hat.
    • weitere Substanzen/Chemotherapeutika:
      • Gerade für vorbehandelte Patientinnen ist die Verfügbarkeit weiterer Optionen zur Behandlung der metastasierten Erkrankung von höchster klinischer Relevanz.
      • Capecitabine ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidinderivat, welches eine oral einzunehmende Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) darstellt und überwiegend erst im Tumor seine zytotoxische Wirksamkeit entfaltet. Aufgrund des Wirkmechanismus zeigt sich ein insgesamt geringes Nebenwirkungsprofil (wenig Myelotoxizität, keine Alopezie, jedoch Gefahr des Hand-Fuß-Syndroms).
      • Als weitere Substanz für vorbehandelte Patientinnen steht das Chemotherapeutikum Eribulin zur Verfügung, welches bei stark vorbehandelten Patientinnen einen Vorteil gegenüber anderen Therapiekonzepten zeigen konnte. Das Nebenwirkungsprofil umfasst beispielsweise das Auftreten von Myelotoxizität sowie Alopezie.
      • Bevacizumab ist ein Antikörper gegen einen Botenstoff der Blutgefäßbildung, der VEGF genannt wird. Das Medikament verlängert bei Frauen mit Metastasen die Wirksamkeit der Chemotherapie im Hinblick auf progressionsfreies Überleben und Ansprechraten, nicht jedoch das Gesamtüberleben. Das Medikament stellt somit eine zusätzliche Therapieoption in der Erstlinientherapie dar, wo es in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabine zugelassen ist. Es zeigt andere Nebenwirkungen als eine Chemotherapie, z.B. Bluthochdruck, Proteinurie und erhöhte Inzidenz thromboembolischer Komplikationen.
      • Zwei PARP-Inhibitoren (Olaparib und Talazoparib) waren in unabhängigen Studien bei Frauen mit einer Mutation der Gene BRCA1 oder BRCA2 und HER2-negativer metastasierter Erkrankung als Monotherapie wirksamer als eine Chemotherapie. Diese Substanzen waren auch bei Frauen mit hormonabhängigen Tumoren wirksam [1] [2].
      • Bei Patientinnen mit metastasierten triple negativen Mammakarzinom mit Nachweis eines positiven PD-L1 Status werden zusätzlich zum Einsatz von Taxanen Immncheckpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab (OS 12,7 vs 11,6 Monate bei Einsatz Chemotherapie ohne Immuncheckpoint-Inhibitoren, HR 0.78 [12] ) oder Atezolizumab (OS 25,4 vs 17,9 Monate bei Einsatz Placebo, HR 0,67 [13])  eingesetzt, hiermit konnte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden.
      • In der weiteren Therapielinie kann ein weiteres Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, Sacituzumab-Govitcan, eingesetzt werden, ebenfalls mit Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur eingesetzten konventionellen Chemotherapie (OS 12,1 versus 6,7 Monate, HR 0.48 [14]).

Antiresorptive und supportive Therapie

Antiresorptive Therapie bei Knochenmetastasen

  • Bei Diagnose ossärer Metastasen ist die Gabe eine antiresorptive Therapie indiziert.
  • Ziel der antiresorptiven Therapie ist die Reduktion sogenannter Skelett-assoziierter Komplikationen. Hierzu gehören Knochenschmerzen, pathologische Frakturen, spinale Komplikationen und hyperkalzämische Episoden.
  • Sowohl für Bisphosphonate (z.B. Ibandronat, Zoledronat usw.) als auch für den RANK-Liganden-Antikörper Denosumab konnte ein positiver Effekt auf die zuvor genannten Komplikationen gezeigt werden. Deshalb ist die antiresorptive Therapie ein elementarer Bestandteil der Therapie von Patienten mit metastasiertem Mamakarzinom und Knochenmetastasen geworden.
  • Die Therapie sollte beim Auftreten von ossären Metastasen begonnen und auch bei Progress der Erkrankung über alle Therapieschritte fortgeführt werden.
  • Als Nebenwirkung der Therapie zeigt sich die signifikant erhöhte Inzidenz von Kieferosteonekrosen.
    • Vor Therapiebeginn muss zwingend eine zahnärztliche Untersuchung durchgeführt werden.

Supportive Therapie bei verschiedenen Symptomen

  • Bei rezidivierendem Pleuraergüssen kann als invasive Maßnahme eine Talkumpleurodese gegebenenfalls mit Videoassistierter Thorakoskopie erfolgen. Als in vielen Fällen bessere Alternative hierzu bietet sich die Einlage einer Dauerdrainage an, die ähnliche Erfolgsraten ermöglicht.
  • Bei wiederholt punktionswürdigem Aszites kann ebenfalls eine Dauerdrainage mit gutem Erfolg eingesetzt werden.
  • Eine suffiziente Schmerztherapie auch unter Einsatz hochpotenter Analgetika wie Opioide und Koanalgetika ist ebenfalls ein elementarer Bestandteil der Palliativtherapie.
  • Bei symptomatischen Hirnmetastasen (wie Kopfschmerz usw.) kann die Gabe von Glukokortikoiden (z.B. Dexamethason) abschwellend und somit schnell symptomlindernd wirken.

 

Strahlentherapie
  • wichtiger Bestandteil des palliativen Therapiekonzeptes
  • Bei Stabilitätsgefährdung im Skelettsystem oder Schmerzen (z.B. im Wirbelbereich durch ossäre Metastasen) kann eine punktuelle Bestrahlung insbesondere von Knochenmetastasen sinnvoll sein, hier ist jedoch auch die mögliche Einschränkung der Knochenmarkreserve zu beachten.
  • Hirnmetastasen:
    • vorrangig lokal behandeln
    • Die systemische Therapie hat bislang einen untergeordneten Stellenwert.
    • Die stereotaktische Bestrahlung einzelner Hirnmetastasen ist in vielen Fällen der Operation gleichwertig.
    • Eine Operation kann jedoch bei raumfordernden Metastasen und ausgeprägter Symptomatik zur schnellen Symptomlinderung durchaus sinnvoll sein.
    • Bei einer geringen Zahl von Hirnmetastasen ist eine stereotaktische Strahlentherapie einer Ganzhirnbestrahlung vorzuziehen, da weniger neurokognitive Beeinträchtigungen auftreten.

 

Operative Therapie
  • Die Operation des Primärtumors bei bereits metastasierter Situation ist von unklarem Nutzen.
    • Nach aktuellem Wissensstand ist durch die lokale Therapie des Primärtumors kein genereller Vorteil für die Patientin zu erzielen.
    • Im Einzelfall kann eine Operation (z.B. bei drohender Exulzeration) aber sinnvoll sein.
  • Die Operation
    • stabilitätsgefährdender Knochenmetastasen ist sowohl zur Symptomlinderung als auch zum Erhalt der Mobilität sinnvoll.
    • einzelner Hirnmetastasen kann zur schnellen Symptomlinderung sinnvoll sein.
  • Bei stabiler singulärer Metastasierung (auch nach Einsatz längerer Therapie) kann die operative Entfernung einer Metastase je nach Lokalisation individuell erwogen werden, für den Nutzen fehlen jedoch Daten prospektiver Studien.

Nachsorge

Je nach Lokalisation der Metastasen sollten in regelmäßigen Abständen Staginguntersuchungen durchgeführt werden (z.B. bei viszeraler Metastasierung zu Therapiebeginn alle drei Monate). Bei indikativen Tumormarkern (CA 15-3, CEA) bei Erstdiagnose der Metastasierung können diese ebenfalls als Verlaufsparameter zum Therapiemonitoring mit einbezogen werden.

Verlauf und Prognose

  • Die Erkrankung hat einen individuell sehr unterschiedlichen Verlauf.
  • Für eine Reihe von Patientinnen lässt sich ein langjähriger Verlauf mit einer guten Lebensqualität erreichen.
  • In einer aktuellen Studie zur Behandlung HER2-positiver, metastasierter Patientinnen betrug das mediane Überleben bei Einsatz von Chemotherapie mit den Antikörpern Trastuzumab, Pertuzumab z.B. mehr als 56 Monate [4].

 

Synonyme

  • Tumorabsiedelung und Vermehrung von Brustkrebszellen in Organsystemen außerhalb der Brust und ipsilateralen axillären und supraklavikulären Lymphknoten.

 

Quellenangaben

  • [1] Litton JK, Rugo HS, Ettl J et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline brca mutation. N Engl J Med 2018; 379: 753–763
  • [2] Robson ME, Tung N, Conte P et al. Olympiad final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline brca mutation and her2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 2019; 30(4): 558–566. doi: 10.1093/annonc/mdz012
  • [3] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against her2 for metastatic breast cancer that overexpresses her2. N Engl J Med 2001; 344: 783–792
  • [4] Swain SM, Baselga J, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in her2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 724–734
  • [5] Welslau M, Hartkopf AD, Muller V et al. Update breast cancer 2019 part 5 − diagnostic and therapeutic challenges of new, personalised therapies in patients with advanced breast cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2019; 79: 1090–1099
  • [6] Zentrum für Krebsregisterdaten. Robert Koch Institut, Berlin. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2019/20. Im Internet: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs_in_deutschland_2023.pdf? __blob=publicationFile ; Stand: 14.01.2024
  • [7] Lu YS, Im SA, Colleoni M et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-859. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3032
  • [8] Cortés J, Kim SB, Chung WP et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022
  • [9] Curigliano G, Mueller V, Borges V et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022;33(3):321-329. doi:10.1016/j.annonc.2021.12.005
  • [10] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap Y‐S, Sonke GS, Hart L, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;386:942–50.
  • [11] Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, Streich G, Montero AJ, Forget F, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor‐positive, human epidermal growth factor receptor 2‐negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol. 2022;40:3246–56.
  • [12] Winer EP, Lipatov O, Im SA, Goncalves A, Muñoz-Couselo E, Lee KS, Schmid P, Tamura K, Testa L, Witzel I, Ohtani S, Turner N, Zambelli S, Harbeck N, Andre F, Dent R, Zhou X, Karantza V, Mejia J, Cortes J; KEYNOTE-119 investigators. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):499-511.
  • [13] Emens LA et al.: First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic tripelnegative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis. Ann Oncol 2021; 32(8): 983-93
  • [14] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Oliveira M, Brufsky A, Sardesai SD, Kalinsky K, Zelnak AB, Weaver R, Traina T, Dalenc F, Aftimos P, Lynce F, Diab S, Cortés J, O’Shaughnessy J, Diéras V, Ferrario C, Schmid P, Carey LA, Gianni L, Piccart MJ, Loibl S, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo MS, Itri LM, Rugo HS; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

 

Literatur zur weiteren Vertiefung

  • Modi S, Saura C, Yamashita T et al. Investigators DE-B: Trastuzumab deruxtecan in previously treated her2positive breast cancer. N Engl J Med 2020; 382: 610–621.
  • Murthy RK, Loi S, Okines A et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for her2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2020; 382: 597–609.

 

Herausgeber*innen, Autor*innen

Herausgeber*innen: Tanja Fehm, Achim Rody, Peyman Hadji, Erich-Franz Solomayer
Autor*innen: Volkmar Müller, Katharina Seiffert

Letzte Änderung: 03.05.2024

eRef-Link: https://eref.thieme.de/referenz/referenz_0606