Endoktrine Therapie

Gynäkologie

Steckbrief

Durch Entzug weiblicher Hormone kann das Wachstum hormonabhängiger Tumore gehemmt werden. 80–85% der Mammakarzinome weisen Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren auf und werden endokrin behandelt – unabhängig von weiteren systemtherapeutischen Ansätzen. Der Hormonrezeptorstatus wird immunhistochemisch bestimmt und gehört zu den wichtigsten prädiktiven Faktoren. Tumore werden als endokrin sensitiv bezeichnet, wenn ≥ 10% der Zellen positiv sind, und als endokrin fraglich sensitiv bei Positivität von 1–9% der Zellen. Als Behandlungsoptionen stehen mehrere Substanzklassen zur Verfügung. Entscheidend für die Auswahl sind der Menopausenstatus, das Vorhandensein von Fernmetastasen sowie Vortherapien. In der Therapie der gynäkologischen Tumore spielt die Hormontherapie beim Endometriumkarzinom eine Rolle.

Aktuelles

• frühes Mammakarzinom:
  • Postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven (HR-positiven) Tumoren können eine der drei Optionen erhalten: Aromatasehemmer „upfront“, Aromatasehemmer für 2-3 Jahre mit anschließender Umstellung auf Tamoxifen („Switch-Therapie“) oder Tamoxifen für 2-3 Jahre, gefolgt von einem Aromatasehemmer. Die Standard-Therapiedauer beträgt 5 Jahre, wobei eine längere Therapie bei erhöhtem Rezidivrisiko empfohlen wird.
  • Über viele Jahre war Tamoxifen, ggf. in Kombination mit ovarieller Suppression, der Standard in der Therapie des prämenopausalen Mammakarzinoms. Seit der Veröffentlichung der Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien (TEXT/SOFT) [4] können auch Aromataseinhibitoren in Kombination mit ovarieller Suppression in der Prämenopause eingesetzt werden.
  • Bei Patientinnen mit HR-positivem HER2-negativem Mammakarzinom mit erhöhtem Rezidivrisiko kann die adjuvante endokrine Therapie mit einer weiteren Substanz kombiniert werden:
    • CDK 4/6-Inhibitor Abemaciclib für 2 Jahre; das erhöhte Risiko ist dabei als Nodalpositivität mit einem weiteren Risikofaktor definiert (z.B. Tumorgröße ab 5 cm, 4 befallene Lymphknoten oder Grading 3).
    • PARP-Inhibitor Olaparib für 1 Jahr; diese Kombinationstherapie wird BRCA1/2-Mutationsträgerinnen (Keimbahn!) mit erhöhtem Rezidivrisiko empfohlen.
• metastasiertes Mammakarzinom:
  • In den letzten Jahren wurden weitere wirksame Substanzklassen zur Therapie des HR-positiven HER2-negativen Mammakarzinoms zugelassen, die in Kombination mit endokriner Behandlung eingesetzt werden:
    • CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib)
    • mTOR-Inhibitor Everolimus
    • PI3K-Inhibitor Alpelisib (bei Mutation im PIK3CA-Gen)
    • AKT-Inhibitor Capivasertib (bei PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen)
  • In der Prämenopause wird die Therapie mit einem GnRH-Agonisten kombiniert.

Definition

• onkologische Systemtherapie, die die Proliferation hormonabhängiger Tumorzellen durch Hemmung der Bildung bzw. Wirkung der weiblichen Hormone blockiert

Indikationen

• hormonrezeptorpositives Mammakarzinom (adjuvant und metastasiert; Abb. 19.1)
• hormonrezeptorpositives Endometriumkarzinom in der palliativen Situation
• frühes Endometriumkarzinom bei prämenopausalen Frauen mit Kinderwunsch

© Banys-Paluchowski M. Endokrine Therapie. In: Fehm T, Rody A, Hadji P, Solomayer E, Hrsg. Referenz Gynäkologie. 1. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2021. doi:10.1055/b-006-149614

© Banys-Paluchowski M. Endokrine Therapie. In: Fehm T, Rody A, Hadji P, Solomayer E, Hrsg. Referenz Gynäkologie. 1. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2021. doi:10.1055/b-006-149614

Abb. 19.1 Immunhistochemische Färbung eines Mammakarzinoms.

a Hormonrezeptorpositives Mammakarzinom. (Quelle: Dr. Stephanie Haupt, Pathologie, Marienkrankenhaus Hamburg)

b Hormonrezeptornegatives Mammakarzinom. (Quelle: Dr. Stephanie Haupt, Pathologie, Marienkrankenhaus Hamburg)

Aufklärung und spezielle Risiken

• Vor Beginn der Therapie soll die Patientin über mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. Eine Abklärung von Risikofaktoren (z.B. thromboembolische Ereignisse vor Tamoxifen und Osteoporose vor Aromatasehemmertherapie) wird empfohlen.

Präoperative/Präinterventionelle Diagnostik

Material

• Mammakarzinom (Tab. 19.1, Abb. 19.2)
  • Tamoxifen (20 mg/d oral)
  • Aromataseinhibitoren (AI) = Aromatasehemmer
    • steroidal: Exemestan (25 mg/d oral)
    • nichtsteroidal: Letrozol (2,5 mg/d), Anastrozol (1 mg/d oral)
  • Selektiver Estrogenrezeptor-Downregulator/Degrader (SERM):
    • Fulvestrant (500 mg i.m. monatlich; zwei Wochen nach der ersten Gabe eine zusätzliche Dosis von 500 mg)
    • Elacestrant (345 mg/d oral) – zugelassen nur bei ESR1-Mutation in der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA)
  • GnRH-Agonisten (z.B. Goserelin 3,6 mg subkutan alle 28 Tage)
• Endometriumkarzinom
  • Gestagene (z.B. Medroxyprogesteronacetat 200 mg/d oral oder Megestrolacetat 160 mg/d oral)

Tab. 19.1 Pharmakodynamik und klinischer Einsatz der wichtigsten endokrin wirksamen Substanzen.

© Banys-Paluchowski M. Endokrine Therapie. In: Fehm T, Rody A, Hadji P, Solomayer E, Hrsg. Referenz Gynäkologie. 1. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2021. doi:10.1055/b-006-149614

Abb. 19.2 Ansatzpunkte für die hormonelle Therapie des Mammakarzinoms.

Durchführung

Endoktrine Therapie des nicht metastasierten Mammakarzinoms

• Endokrine Therapie ist ein fester Bestandteil der adjuvanten Behandlung des HR-positiven nicht-metastasierten Mammakarzinoms.
• Ist eine Chemotherapie notwendig, beginnt die endokrine Therapie erst nach Abschluss der zytotoxischen Behandlung (sequenzielle Gabe). Sie kann parallel zur Antikörpertherapie und Radiatio erfolgen.
• Eine Therapiedauer von 5 Jahren wird derzeit als Standard angesehen.
  • Eine Verlängerung der Therapie soll bei Frauen mit erhöhtem Rezidivrisiko erwogen werden.
  • Zur Einschätzung des Risikos kann insbesondere der Nodalstatus herangezogen werden.
• Für die Therapieauswahl ist der Menopausenstatus entscheidend. Abb. 19.3 stellt den Therapiealgorithmus dar.
  • Neben der Menstruations- und Operationsanamnese (Hysterektomie? Adnexektomie?) kann der Menopausenstatus mittels Hormonbestimmung (FSH, Östradiol) ermittelt werden.
• In der Prämenopause wird bei niedrigem Rezidivrisiko eine adjuvante Tamoxifentherapie empfohlen.
• Prämenopausale Patientinnen mit erhöhtem Risiko erhalten eine kombinierte Tamoxifen + GnRHa-Therapie bzw. Aromatasehemmer + GnRHa. Die Dauer der GnRHa-Therapie beträgt 2-5 Jahre, wenn sie mit Tamoxifen kombiniert wird. GnRHa sollen während der gesamten Dauer der Aromatasehemmertherapie verabreicht werden, solange die Patientin prämenopausal ist.
  • Die Aromatasehemmertherapie ist trotz hoher Wirksamkeit mit einem ungünstigeren Nebenwirkungsprofil assoziiert.
  • Eine höhere Compliance bei Tamoxifen-Monotherapie ist effektiver als die Kombination Aromataseinhibitor + GnRHa mit eingeschränkter Compliance.
• Wird die Patientin während der Therapie sicher postmenopausal, kann die Behandlung als erweiterte adjuvante Therapie (EAT) mit einem Aromataseinhibitor fortgeführt werden.
  • Insbesondere bei therapieinduzierter Amenorrhoe kann eine Hormonbestimmung zur Feststellung des Menopausenstatus hilfreich sein.
• Bei postmenopausalen Frauen stehen Tamoxifen und AI als adjuvante Therapieoptionen zur Verfügung. Die Therapie sollte in den ersten 5 Jahren für mind. 2–3 Jahre einen AI enthalten. Bei Frauen mit erhöhtem Rezidivrisiko wird eine Gesamttherapiedauer von 7-8 Jahren empfohlen.
• Folgende Behandlungsschemata können gewählt werden:
  • „Upfront-Therapie“ mit AI
  • „Switch-Therapie“: Beginn mit Tamoxifen, Umstellung auf AI im Verlauf
  • „Switch-Therapie“: Beginn mit AI, Umstellung auf Tamoxifen im Verlauf
  • als Option bei älteren Patientinnen, bei niedrigem Risiko oder bei Kontraindikation für AI: Tamoxifen 5–10 Jahre
• Die Therapiedauer, die Wahl des Medikaments sowie die Sequenz orientieren sich am individuellen Risiko der Patientin sowie den Nebenwirkungen.
• Ein Beginn der Therapie mit AI sollte insbesondere Frauen mit lobulären Karzinomen sowie Hochrisikopatientinnen empfohlen werden.
• Bei Nebenwirkungen ist die Umstellung der Behandlung (Tamoxifen → AI oder AI → Tamoxifen) einem möglichen Therapieabbruch vorzuziehen.
• Die Indikation zur erweiterten endokrinen Therapie (> 5 Jahre) sollte sich ebenfalls am individuellen Risiko (z.B. positiver Lymphknotenstatus, G3, T2-/T3-Tumor, Z. n. adjuvanter Chemotherapie) sowie an den Nebenwirkungen und der Compliance der Patientin orientieren.

© Banys-Paluchowski M. Endokrine Therapie. In: Fehm T, Rody A, Hadji P, Solomayer E, Hrsg. Referenz Gynäkologie. 1. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2021. doi:10.1055/b-006-149614

Abb. 19.3 Endokrine Therapie des nicht-metastasierten Mammakarzinoms.

Therapieoptionen in den Jahren 0–5 [2].

Endoktrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Merke: Da sich die Tumorbiologie im Verlauf der Erkrankung ändern kann, sollte an Metastasen eine erneute Rezeptorbestimmung erfolgen.

• In der Behandlung des metastasierten HR-positiven HER2-negativen Mammakarzinoms steht die endokrin-basierte Therapie an erster Stelle.
  • Eine Ausnahme bilden Frauen mit drohendem Organausfall durch stark symptomatische Metastasierung, bei denen aufgrund des sehr hohen Remissionsdrucks eine Chemotherapie durchgeführt werden kann.
  • Als endokrin-basierte Therapie wird die endokrine Monotherapie oder die Kombination der endokrinen Therapie mit CDK4/6-, PI3K- oder mTOR-Inhibitor bezeichnet. Heutzutage erhalten die meisten Patientinnen in der Erstlinientherapie eine Kombination mit CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib).
• Bei Frauen mit HR-positiver HER2-positiver Erkrankung wird im Anschluss an die Erstlinienchemotherapie eine endokrine Therapie gegeben.
  • Die duale Antikörpertherapie wird während der Chemotherapie begonnen und parallel zur endokrinen Behandlung fortgeführt.
• Die Wahl des Medikamentes hängt von Menopausenstatus, Vortherapien und Patientenpräferenz (oral vs. intramuskulär) ab.
  • Eine prämenopausale Patientin unter ovarieller Suppression mit GnRHa kann analog zur postmenopausalen Patientin behandelt werden.
• In weiteren Therapielinien stehen den Patientinnen weitere endokrine und endokrin-basierte Therapieoptionen zur Verfügung:
  • Elacestrant – bei Nachweis einer ESR1-Mutation in der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA)
  • Kombinationstherapien:
    • Exemestan + mTOR-Inhibitor Everolimus
    • Fulvestrant + PI3K-Inhibitor Alpelisib – bei Nachweis einer PIK3CA-Mutation im Tumorgewebe oder ctDNA
    • Fulvestrant + AKT-Inhibitor Capivasertib – bei Nachweis einer Pathway-Alteration PI3K/AKT/PTEN

Endoktrine Therapie des männlichen Mammakarzinoms

• 90–95% der männlichen Mammakarzinome exprimieren Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren.
• Patienten mit einem hormonrezeptorpositiven nicht-metastasierten Mammakarzinom sollen eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen in der Regel über 5 Jahre erhalten. Für eine Behandlung über 5 Jahre hinaus liegen keine Daten vor, sie kann analog zum weiblichen Mammakarzinom bei erhöhtem Rezidivrisiko erwogen werden. AI werden in der Adjuvanz nicht empfohlen.
• In der metastasierten Situation gibt es keine eigenständigen Daten aus prospektiv randomisierten Studien bei Männern. Die Therapie sollte nach den gleichen Regeln wie bei der Frau erfolgen [3].
  • Bei Patienten mit HR-positiver HER2-negativer Erkrankung steht die endokrin-basierte Therapie an erster Stelle.
  • Es ist unklar, ob AI ohne Suppression der testikulären Funktion beim Mann ausreichend wirksam sind. Daher sollten AI in Kombination mit einem GnRH-Agonisten verabreicht werden.

Merke: Tamoxifen ist der Standard in der endokrinen adjuvanten Therapie des nicht-metastasierten HR-positiven Mammakarzinoms des Mannes.

Endoktrine Therapie des Endometriumkarzinoms

• Endokrine Therapie mit Gestagenen stellt eine Option bei rezidiviertem/metastasiertem Endometriumkarzinom dar, wenn eine Operation und/oder Radiatio nicht möglich sind.
  • Eine Voraussetzung ist der positive HR-Status des Tumors sowie eine niedrige Symptomlast.
  • Bei symptomatischer Erkrankung sollte eine palliative Chemotherapie erwogen werden.
• Bei frühem Endometriumkarzinom kommt eine primäre endokrine Therapie ausschließlich für Frauen mit gut differenziertem, endometrioidem Endometriumkarzinom mit positivem Progesteronrezeptorstatus im vermuteten Stadium T1a und Kinderwunsch in Frage.
  • Die Medikation der Wahl ist eine kontinuierliche hochdosierte Gestagengabe (z.B. Medroxyprogesteronacetat 200 mg/d oral).
  • Vor der Therapieentscheidung soll durch Laparoskopie mit vaginalem Ultraschall oder mit MRT ein Adnexbefall bzw. eine myometrane Infiltration so weit wie möglich ausgeschlossen werden.
  • Unter der Therapie sind die Durchführung eines transvaginalen Ultraschalls, Hysteroskopie und Endometriumbiopsien alle 6 Monate indiziert.
  • Erst nach unauffälligem Re-Staging sollte eine Schwangerschaft angestrebt werden.
  • Die Patientin muss über das hohe Rezidivrisiko, die Möglichkeit der Progression unter endokriner Therapie und die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung umfassend aufgeklärt werden.
    • Aufgrund des Rezidivrisikos nach konservativer Therapie ist nach erfülltem Kinderwunsch eine leitliniengerechte chirurgische Therapie indiziert.
• In der adjuvanten Behandlung des Endometriumkarzinoms spielt die endokrine Therapie keine Rolle.

Mögliche Komplikationen

Tab. 19.2 Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil der endokrin wirksamen Substanzen.

Tamoxifen

• Im Vordergrund stehen Wechseljahresbeschwerden (Hitzewallungen, Schweißausbrüche, vaginale Trockenheit, aber auch Schlafstörungen und depressive Verstimmung).
• Tamoxifeneinnahme erhöht das Endometriumkarzinomrisiko (Risikoerhöhung um den Faktor 2–4).
  • Während der Therapie sollen atypische Blutungen in der Prä-/Perimenopause sowie Postmenopausenblutungen histologisch abgeklärt werden.
• Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich zwei- bis dreifach.
  • Gefährdet sind insbesondere Frauen, die eine Chemotherapie erhalten haben.

Aromatasehemmer

• Negative Effekte am Knochensystem zählen zu den typischen Nebenwirkungen der AI-Therapie. Verstärkte Knochenresorption und Abnahme der Knochendichte erhöhen das Osteoporose- und Frakturrisiko.
  • Vor der Behandlung sollen zusätzliche Risikofaktoren (z.B. Immobilität, Co-Medikation mit Kortikosteroiden) erfasst werden.
    • Empfohlen wird zudem eine Basisdiagnostik mit Überprüfung der Knochendichte.
    • Die Knochendichte soll unter der AI-Therapie alle 2 Jahre überprüft werden [3].
• Folgende Maßnahmen werden von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) und dem Dachverband Osteologie (DVO) empfohlen:
  • sportliche/körperliche Aktivität
  • Vermeidung von Immobilisation
  • Kalzium (1000–1500 mg/d) bei eingeschränkter Aufnahme über die Nahrung
  • Vitamin D3 (800–2000 U/d oder 20000 U/Woche)
  • Nikotinverzicht, nur mäßiger Alkoholkonsum
  • Vermeidung eines BMI < 20 kg/m²
• Myalgien und Arthralgien treten in den ersten Monaten der Therapie gehäuft auf und können die Compliance der Patientin beeinträchtigen.
  • Wichtig ist eine gute Aufklärung und das wirksame Management der Beschwerden (analgetische Therapie mit NSAR, Gewichtsabnahme bei Adipositas, körperliche Aktivität).
• Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen und vaginale Trockenheit treten seltener auf als unter Tamoxifentherapie.

Fulvestrant

• Wechseljahresbeschwerden
• venöse Thromboembolien
• lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Praxistipp: Da Fulvestrant intramuskulär verabreicht wird, eignet sich diese Therapieoption insbesondere für Patientinnen mit eingeschränkter Compliance, die eine orale Medikation unregelmäßig einnehmen.

GnRH-Agonisten

• Wechseljahresbeschwerden
• Abnahme der Knochendichte, Osteoporose
• Muskel- und Gelenkschmerzen

Endoktrine Therapie in Kombination mit anderen Substanzen

• CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib)
  • Wirkmechanismus: Zellzyklusarrest durch selektive Hemmung der Zyklin-abhängigen Kinasen 4 und 6
  • zugelassen zur endokrin-basierten Kombinationstherapie mit AI oder Fulvestrant in der metastasierten Situation
  • orale Einnahme (Palbociclib und Ribociclib: 3 Wochen lang täglich, gefolgt von einer 7-tägigen Pause; Abemaciclib wird täglich ohne Pausen eingenommen)
  • Im Vordergrund stehen Blutbildveränderungen (insbesondere Neutropenie), Fatigue sowie gastrointestinale Beschwerden (Tab. 19.3).
• Everolimus (zugelassen in Kombination mit Exemestan)
  • Das Nebenwirkungsspektrum umfasst Stomatitis, gestörte Glukosetoleranz, Infektionen, Thrombopenie und Pneumonitis.
  • Eine besondere Bedeutung kommt der Stomatitis-Prophylaxe zu. Patientinnen sollen vor Beginn der Behandlung über eine milde Zahnpflege, das Meiden sehr saurer oder heißer Nahrung und die Verwendung von Mundspülungen aufgeklärt werden.
• Alpelisib (zugelassen in Kombination mit Fulvestrant, nur bei Nachweis einer Mutation im PIK3CA-Gen)
  • Im Vordergrund stehen Hyperglykämie, Diarrhoe, Übelkeit und Hautausschläge.

Tab. 19.3 Nebenwirkungsspektrum der CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib/Ribociclib/Abemaciclib in den klinischen Studien im postmenopausalen Setting in der Erstlinientherapie [2].

Synonyme

• Antihormontherapie

Keywords

• endoktrine Therapie
• Mammakarzinom
• Kombinationstherapie

Quellenangaben

[1] Diagnostik und Therapie früher und fortgeschrittener Mammakarzinome 2020 vs 1. Herausgegeben von der Kommission Mamma (vertreten durch: Wolfgang Janni) der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. sowie in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. Im Internet: https://www.ago-online.de/leitlinien-empfehlungen/leitlinien-empfehlungen/kommission-mamma; Stand 17.02.2023

[2] Banys-Paluchowski M, Krawczyk N, Paluchowski P. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors: what have we learnt across studies, therapy situations and substances. Curr Opin Obstet Gynecol 2019; 31(1): 56–66

[3] Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.2, August 2019 AWMF Registernummer: 032-045OL. Im Internet: http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/; Stand: 04.01.2020

[4] Pagani O, Francis PA, Fleming GF et al. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT. J Clin Oncol 2020; 38(12): 1293–1303

Herausgeber*innen, Autor*innen

Herausgeber*innen: Tanja Fehm, Achim Rody, Peyman Hadji, Erich-Franz Solomayer

Autorin: Maggie Banys-Paluchowski

Letzte Änderung: 11.10.2024

eRef-Link: https://eref.thieme.de/referenz/referenz_0887